Nhà động vật học người Nga Ilya Ilyich Mechnikov (1845–1916) lần đầu tiên nhận ra rằng các tế bào chuyên biệt có liên quan đến việc bảo vệ chống nhiễm khuẩn. Năm 1882, ông nghiên cứu các tế bào di chuyển (tự do di chuyển) trong larva ở sao biển, tin rằng chúng quan trọng đối với hệ miễn dịch của động vật. Để kiểm tra ý tưởng của mình, ông đã nhét gai nhỏ từ cây quýt vào ấu trùng. Sau một vài giờ, ông nhận thấy rằng các tế bào di động đã bao quanh gai.[14] Mechnikov đi đến Vienna chia sẻ ý tưởng của ông với Carl Friedrich Claus người đã đề xuất tên gọi ‘‘phagocyte’’ (từ tiếng Hy Lạp phagein, có nghĩa là "ăn hoặc nuốt", và kutos, nghĩa là "ống rỗng"[1]) cho các tế bào mà Mechnikov đã quan sát.[15]

Một năm sau, Mechnikov nghiên cứu một giáp xác nước ngọt được gọi là Daphnia, một con vật trong suốt nhỏ bé có thể được kiểm tra trực tiếp dưới kính hiển vi. Ông phát hiện ra rằng bào tử nấm tấn công con vật đã bị phá hủy bởi thực bào. Ông tiếp tục mở rộng quan sát của mình đến các tế bào máu trắng của động vật có vú và phát hiện ra rằng vi khuẩn 'Bacillus anthracis' có thể bị nuốt chửng và giết chết bởi thực bào, một quá trình mà ông gọi là thực bào.[16] Mechnikov đề xuất rằng tế bào thực bào là một phòng thủ chính chống lại các sinh vật xâm nhập.

Năm 1903, Almroth Wright phát hiện ra rằng thực bào được tăng cường bởi kháng thể cụ thể mà ông gọi là opsonin, từ tiếng Hy Lạp opson, nước xốt.[17] Mechnikov được trao (cùng với Paul Ehrlich) giải Nobel về Sinh lý học hoặc Y khoa năm 1908 cho công trình của ông về thực bào và tế bào thực bào.[7]

Mặc dù tầm quan trọng của những khám phá này dần dần đạt được sự chấp nhận trong đầu thế kỷ 20, các mối quan hệ phức tạp giữa thực bào và tất cả các thành phần khác của hệ thống miễn dịch vẫn chưa được biết đến cho đến những thập niên 1980.[18]